สาเหตุของโรคนี้ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่พบว่ามีหลายปัจจัยที่เกี่ยวข้อง ได้แก่
1. พันธุกรรม พบว่าเด็กที่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคภูมิแพ้ จะมีโอกาสเป็นโรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนังมากกว่าเด็กที่ไม่มีประวัติในครอบครัวเป็นโรคภูมิแพ้
2. ความผิดปกติของโครงสร้างของผิวหนัง ได้แก่ การเสียน้ำผ่านผิวหนังมากกว่าคนปกติ การลดลงของไขมันในชั้นผิว การมีความเป็นกรดด่างของผิวที่ผิดปกติ การมีเชื้อประจำถิ่นบนผิวหนังที่ไม่สมดุล และระบบภูมิคุ้มกันที่ผิวหนังผิดปกติ
3. สิ่งแวดล้อมภายนอกที่เป็นสิ่งกระตุ้น ได้แก่
- อุณหภูมิที่หนาวหรือร้อนเกินไป
- สารระคายเคือง เช่น สารเคมี น้ำหอม แอลกอฮอล์ การเสียดสีจากเสื้อผ้าเนื้อหยาบ
- การแพ้อาหาร เช่น นม ไข่ ถั่ว สามารถกระตุ้นให้ผื่นกำเริบได้ โดยพบได้ประมาณ 10% ของเด็กเล็กที่เป็นโรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนังที่มีอาการรุนแรงปานกลางถึงรุนแรงมาก และไม่ตอบสนองต่อการรักษาอย่างถูกต้องเหมาะสม
- สารก่อภูมิแพ้ในอากาศ เช่น ไรฝุ่น เชื้อรา
